免疫檢查點(diǎn)靶點(diǎn)——LILRB細胞模型
發(fā)布時(shí)間:2025/12/16分類(lèi):技術(shù)文章來(lái)源:科佰生物
癌癥免疫逃逸是癌癥進(jìn)展的標志性特征。在癌癥發(fā)展過(guò)程中，惡性細胞會(huì )與宿主免疫細胞相互作用并使其沉默，從而使癌癥能夠規避免疫識別和攻擊。癌細胞與其周?chē)庖呱鷳B(tài)系統的這些復雜網(wǎng)絡(luò )尚未完全闡明，這給現代有效癌癥療法的開(kāi)發(fā)帶來(lái)了挑戰。近期免疫檢查點(diǎn)阻斷療法的成功激勵了癌癥免疫學(xué)家和臨床醫生研究并對抗那些允許癌癥生長(cháng)的免疫抑制通路。識別和分類(lèi)調節腫瘤微環(huán)境的免疫受體對于理解疾病進(jìn)展和推動(dòng)新型免疫療法的研發(fā)至關(guān)重要。
白細胞免疫球蛋白樣受體亞家族B（LILRB）因在腫瘤微環(huán)境中起到免疫抑制作用，逐漸受到越來(lái)越多的關(guān)注。其家族包含5個(gè)成員：LILRB1（LIR-1, ILT2, CD85j）、LILRB2（LIR-2, ILT4, CD85d）、LILRB3（LIR-3, ILT5, CD85a）、LILRB4（LIR-5, ILT3, CD85k）、LILRB5（LIR-8, CD85c）。LILRB家族結構及配體如下圖所示：
抑制性L(fǎng)ILRB受體擁有免疫球蛋白類(lèi)似（Ig-like）的胞外結構域與胞內免疫受體酪氨酸抑制基序（ITIM: Immunoreceptor tyrosine-based inhibitory motif）。LILRB家族在不同細胞類(lèi)型中表達水平存在差異，但主要在髓系和淋巴系造血細胞中高表達，其他組織中的表達有限。LILRBs不僅在多種免疫細胞上廣泛表達，參與抑制髓系細胞活化，介導腫瘤細胞發(fā)生免疫逃逸，也在癌癥干細胞中高表達，并可能直接參與調控癌癥的發(fā)生和復發(fā)以及腫瘤干細胞的活性。靶向LILRBs將對腫瘤治療起到多種調節功能。
LILRB的成員及其功能
在LILRB家族中，LILRB1的細胞分布最為廣泛，包括原代NK細胞、B 細胞、各種T細胞群、單核細胞/巨噬細胞、嗜酸性細胞和嗜堿性細胞、樹(shù)突狀細胞、蛻膜巨噬細胞和破骨細胞。LILRB1介導的抑制可導致T細胞和NK細胞的增殖障礙，并產(chǎn)生“別吃我”信號，從而阻止巨噬細胞吞噬腫瘤。ILRB1也在某些AML細胞上表達來(lái)保護這些淋巴腫瘤細胞不被凋亡。在人類(lèi)胃癌細胞中LILRB1高表達并可能促進(jìn)腫瘤的生長(cháng)。
另有文獻揭示在多發(fā)性骨髓瘤（MM：multiple myeloma）細胞中，膜蛋白LILRB1通過(guò)協(xié)助MM細胞攝取低密度脂蛋白（LDL），維持細胞內膽固醇合成通路中具有抗氧化作用的代謝物角鯊烯（squalene）的含量，從而保護MM細胞不發(fā)生鐵死亡，促進(jìn)多發(fā)性骨髓瘤的惡性進(jìn)展。
LILRB2主要表達于髓系細胞（如單核細胞、巨噬細胞、樹(shù)突狀細胞）和某些腫瘤細胞。它通過(guò)與配體（如HLA-G、ANGPTLs、SEMA4A和CD1d）結合，傳遞抑制性信號，抑制免疫細胞的活性，促進(jìn)腫瘤免疫逃逸。
目前針對LILRB2的藥物開(kāi)發(fā)同樣集中在阻斷其癌癥免疫逃逸的方面。OR502是由OncoResponse公司研發(fā)的一款靶向LILRB2的單克隆抗體藥物。其主要作用機制是作為L(cháng)ILRB2的調節劑，通過(guò)逆轉和預防腫瘤相關(guān)巨噬細胞的免疫抑制表型，從而挽救T細胞效應器功能。用于治療晚期惡性實(shí)體瘤和皮膚黑色素瘤，目前處在臨床II期階段。
LILRB3被發(fā)現主要在髓系抗原呈遞細胞(Antigen presenting cells, APC)上表達，如單核細胞、巨噬細胞和樹(shù)突狀細胞(Dendritic cells, DC)，但也在嗜堿性粒細胞、嗜酸性粒細胞、B 細胞、肥大細胞祖細胞和非免疫細胞，如破骨細胞與內皮細胞表達。病理情況下，已經(jīng)發(fā)現LILRB3 在白血病和一些實(shí)體癌如肝細胞癌、結直腸癌與神經(jīng)膠質(zhì)瘤中高表達。
LILRB4可通過(guò)NF-kB信號傳導導致細胞凋亡，并通過(guò)降低磷酸酶（SHP）1磷酸化激活NF-kB信號傳導導致炎癥。LILRB4在多種腫瘤細胞中表達，包括實(shí)體瘤和血液腫瘤。LILRB4還是單核細胞白血病的重要標志物，通過(guò)ApoE/LILRB4/SHP-2信號軸在急性髓系白血?。ˋML）細胞中支持腫瘤細胞浸潤到組織中并抑制T細胞活性。因此，LILRB4是治療單核細胞急性髓細胞白血病的重要靶點(diǎn)。在肺癌細胞中，LILRB4被APOE結合激活，并募集SHP-2和SHIP-1激活ERK1/2信號傳導并增加血管內皮生長(cháng)因子（VEGF）的表達以促進(jìn)癌癥轉移。
LILRB的細胞模型
作為免疫檢查點(diǎn)的一員，同時(shí)又是腫瘤維持因子，LILRB被認為是腫瘤治療具有潛力的靶點(diǎn)，目前部分藥企研發(fā)進(jìn)展如下：
為了助力LILRB藥物的研發(fā)，科佰生物分別開(kāi)發(fā)了針對LILRB1、LILRB2和LILRB4的細胞模型，用于候選藥物早期機理研究。部分結果如下：
LILRB1 Effector Reporter Cell CBP74187
Figure 7.Dose Response of LILRB1 Blocking Antibody in LILRB1 Effector Reporter Cell (C13)With B2M-associated HLA-G aAPC Cell (C15).
LILRB2 Effector Reporter Cell CBP74188
Figure 8.Dose Response of LILRB2 Blocking Antibody in LILRB2 Effector Reporter Cell (C24) With B2M-associated HLA-G aAPC Cell(C15).
Figure 9. Dose Response of LILRB2 Blocking Antibody in LILRB2 Effector Reporter Cell (C24) With B2M-free HLA-G aAPC Cell.
LILRB4 Effector Reporter Cell CBP74102
Figure 10. Dose response of LILRB4 Blocking antibody in LILRB4 Effector Reporter Cell(C5) With ANGPTLx TCR Activitor CHO(C1) and APOE TCR Activitor CHO(C1).
